Che formulazioni fanno penetrare meglio gli attivi?

La regola del 5 o di Lepinsky definisce alcuni parametri per prevedere la capacità di alcune sostanze di passare le barriere cellulari e penetrare diversi tessuti. Il peso molecolare inferiore a 500 Dalton è uno di questi parametri.

OSMOSI POLARE

Ogni tanto, più o meno ogni 30 articoli, si può parlare di argomenti più tecnici nella cosmetologia. Al massimo chi non è interessato salta.
L’argomento della penetrazione transepidermica delle sostanze che applichiamo sulla pelle può essere visto con due prospettive completamente diverse ed è al centro , direttamente o indirettamente , di migliaia di controversie sulla cosmesi.
Da una parte una diffusa paranoia ed il fear marketing da tempo lancia allarmi su ingredienti “pericolosi”. I cosmetici in commercio sarebbero pieni di sostanze tossiche che nella migliore delle ipotesi possono far scomparire la vita dal pianeta.
Dall’altra una cosmesi più funzionale, che faccia qualcosa verso le problematiche di invecchiamento, macchie cutanee, arrossamenti, impurità cutanee, seborrea ecc. ecc. deve agire su percorsi biochimici che non possono venir modificati se gli ingredienti attivi se ne stanno fuori dalla pelle.
In entrambe i casi si da per scontato che la nostra pelle sia lì pronta a far passare di tutto in quantità illimitate e tempi fulminei.
Non è così, il che è un bene per le tossine e un male per gli attivi della cosmesi.
Ho già parlato della straordinariamente efficace capacità della nostra pelle di filtrare selettivamente le sostanze con cui viene a contatto,
ma vari lettori del blog mi continuano a chiedere: allora come si fa a migliorare la penetrazione e la funzionalità dei principi attivi cosmetici ? Come fare a rendere più efficaci i tonici ?
Ci sono varie tecniche ma il primo elemento da considerare è che ogni sostanza ha una capacità di penetrare la barriera cutanea in funzione del mezzo in cui è “immersa” quando viene applicata sulla pelle.
Faccio un esempio , sfruttando il solito simulatore matematico e ricordando tutti i limiti di un modello matematico nel rappresentare un fenomeno reale complesso che anche con le celle di diffusione di Franz con pelle ex-vivo viene simulato in modo molto approssimato.
L’attivo cosmetico che vorrei far penetrare è l’acido ascorbico.
Perchè l’acido ascorbico ?
Un buon antiossidante fondamentale nel meccanismo di produzione del nostro collagene al punto per la sua carenza lo scorbuto si manifesta proprio con danni ai tessuti ricchi di collagene.
Inoltre è una sostanza molto economica, di cui abbiamo moltissime informazioni tecnico scientifiche.
Acido Ascorbico, vitamina C: C6H8O6, peso molecolare: 176,124 Dalton
Si tratta di una sostanza idrofila con peso molecolare sotto ai 500 Dalton. Pochi doppi legami, un solo anello, tutti fattori che farebbero felice Lepinsky.
Tutti gli altri dati utili per valutare la possibile penetrazione transcutanea: logKow a diverse temperature, struttura chimica, solubilità, punto di fusione, ebollizione, pressione di vapore ecc. si trovano nei database, chimici o tossicologici.
Se lo applichiamo all’1% in un mezzo cosmetico avremmo una penetrazione per diffusione passiva che in 24 ore si distribuisce a diversi livelli nella pelle.
Il modello matematico considera la evaporazione ed ho introdotto la variazione di idratazione dovuta all’emollienza dell’olio.

Applicazione di 20μg/cm² di acido ascorbico in 2mg/cm² di olio di oliva, in 24 ore senza ripulirsi.

Evaporato o Rimosso	1,40/10⁴ %	2,804/10⁵	μg/cm²
Superficie	0,0 %	0,0	μg/cm²
Strato Corneo	100,00 %	20,000	μg/cm²
Epiderma	1,53/10⁸ %	3,068/10⁹	μg/cm²
Derma	1,24/10⁷ %	2,470/10⁸	μg/cm²
Assorbimento Sistemico	6,19/10⁸ %	1,237/10⁸	μg/cm²

Massimo Flusso di Assorbimento	8,658/10⁹	μg cm⁻² h⁻¹

Applicazione di 20μg/cm² di acido ascorbico in 2mg/cm² di acqua, in 24 ore senza ripulirsi.

Evaporato o Rimosso	3,79/10⁴ %	7,5 /10⁵	μg/cm²
Superficie	0,0 %	0,0	μg/cm²
Strato Corneo	100,00 %	20,000	μg/cm²
Epiderma	8,05/10¹⁰ %	1,610/10¹⁰	μg/cm²
Derma	6,35/10⁹ %	1,269/10⁹	μg/cm²
Assorbimento Sistemico	2,82/10⁹ %	5,641/10¹⁰	μg/cm²

Massimo Flusso di Assorbimento	4,338/10¹⁰	μg cm⁻² h⁻¹

In sostanza nel mezzo acquoso l’acido ascorbico tende a non superare lo strato corneo mentre nel mezzo oleoso piccole quantità di acido ascorbico effettivamente raggiungono epidermide e derma , fino ad un minimo assorbimento sistemico.
Il flusso in olio è circa 10-20 volte maggiore che nel sistema acquoso.
Quantità molto piccole ipotizzando poi che dopo l’applicazione non ci si risciacqui o lavi.
Quantità piccole ma che possono essere efficaci. Non sono le concentrazioni omeopatiche che quando si avvicinano nel divisore al numero di Avogadro di fatto significano che nel farmaco omeopatico l’ingrediente ultradiluito di fatto non c’è proprio.
Quantità piccole ma tali da scatenare una reazione allergica se fosse un allergene.
Inoltre una volta raggiunta la saturazione ogni strato cutaneo diventa di fatto il cessore agli strati sottostanti , effetto reservoir, fino all’assorbimento sistemico.
Quindi questa riserva di acido ascorbico che si è fermata nello strato corneo nel tempo può penetrare.
Per comprendere la dinamica dell’effetto reservoir ipotizzo di ripetere la stessa applicazione per 5 giorni ( sempre senza lavarsi mai ).

Applicazione di 20μg/cm² di acido ascorbico in 2mg/cm² di olio di oliva, ogni 24 ore per 5 volte senza ripulirsi.

Evaporato o Rimosso	2,83/10⁴ %	2,826/10⁴	μg/cm²
Superficie	0,0 %	0,0	μg/cm²
Strato Corneo	99,77 %	99,772	μg/cm²
Epiderma	2,08/10³ %	2,077/10³	μg/cm²
Derma	2,05/10² %	0,021	μg/cm²
Assorbimento Sistemico	0,21 %	0,206	μg/cm²

Massimo Flusso di Assorbimento	8,936/10³	μg cm⁻² h⁻¹

Applicazione di 20μg/cm² di acido ascorbico in 2mg/cm² di acqua, ogni 24 ore per 5 volte senza ripulirsi.

Evaporato o Rimosso	8,00/10⁴ %	7,998/10⁴	μg/cm²
Superficie	0,0 %	0,0	μg/cm²
Strato Corneo	99,90 %	99,904	μg/cm²
Epiderma	9,73/10⁴ %	9, 727/10⁴	μg/cm²
Derma	9,60/10³ %	9,600/10³	μg/cm²
Assorbimento Sistemico	8,50/10² %	0,085	μg/cm²

Massimo Flusso di Assorbimento	4,167/10³	μg cm⁻² h⁻¹

Quindi per semplice diffusione l’acido ascorbico applicato sulla pelle penetra in piccole quantità sia in mezzo acquoso che oleoso . In olio la quantità che raggiunge e permea epidermide e derma è superiore ma comunque il processo , su pelle integra, è particolarmente lento e con lavaggi vari può essere praticamente annullato .
Utilizzando sistemi oleosi meno polari e più occlusivi dell’olio di oliva si avrebbe una penetrazione maggiore.
La barriera cutanea funziona normalmente molto bene sia con le sostanze BUONE che con quelle CATTIVE.
Progettare un cosmetico, ma anche un farmaco che agisca per via topica sfruttando la penetrazione degli attivi, non è affatto semplice.
Volendo formulare un cosmetico per raggiungere una efficacia dipendente dalla penetrazione di attivi idrofili si devono sfruttare vari accorgimenti :
1° aumentare la permeabilità dello strato corneo idratandolo
2° aumentare la permeabilità dello strato corneo con solventi, carrier, sistemi nanostrutturati ecc..
3° sfruttare quella che io amo chiamare OSMOSI POLARE ; cioè calcolare la diversa polarità del substrato cosmetico che esercita una azione repellente verso l’attivo cosmetico. Semplificando molto: il mezzo cosmetico che resta in superficie può “spingere” gli attivi verso i tessuti cutanei più profondi.
L’ OSMOSI POLARE , dove si può sfruttare il Relative Polarity Index studiato da Wiechers e proposto nel progetto “Formulating for Efficacy” , permette di concepire sistemi dove la diversa solubilità dell’attivo nel mezzo cosmetico e nei diversi strati cutanei è il “motore” della diffusione .
Sul mercato , per professionisti della formulazione cosmetica, è disponibile un software che agevola questi calcoli ma personalmente preferisco un autarchico : arrangiarmi .
Per chi vuole approfondire e sperimentare incollo un lista delle solubilità teoriche dell’acido ascorbico.

Solubilità Acido Ascorbico

Solvente

solubilità prevista in mMol

solubilità sperimentale in mMol

butyl acetate

1

*

octadecanol

1

*

1-decanol

1

*

ethyl acetate

1

1

1-heptanol

1

*

nitrobenzene

1

*

1-octanol

2

*

benzonitrile†

3

*

2-pentanol

3

*

3-methyl-1-butanol

3

*

2-methyl-2-propanol

4

*

1-pentanol

4

*

acetone

7

4

methyl acetate

4

*

1-butanol

4

*

acetonitrile

4

5

2-butanol

5

*

butanone

5

*

2-methyl-1-propanol

5

*

cyclohexanone

6

*

dibutylformamide

7

*

2-propanol

7

8

THF

8

8

1-propanol

9

*

propylene carbonate

11

*

1,4-dioxane

11

*

nitromethane

17

*

N-ethylacetamide

23

*

tributyl phosphate

28

*

N-ethylformamide

42

*

ethanol

20

47

sulfolane

56

*

ethanol/water(90:10)vol

59

*

N-methylformamide

86

*

ethanol/water(80:20)vol

96

*

DMF

111

*

ethanol/water(70:30)vol

139

*

N-formylmorpholine

173

*

N-methylacetamide

173

*

ethanol/water(60:40)vol

174

*

diethylacetamide

198

*

ethanol/water(50:50)vol

251

*

dimethylacetamide

261

*

methanol

71

264

trifluoroethanol

301

*

ethanol/water(40:60)vol

387

*

formamide

491

*

ethylene glycol

550

*

ethanol/water(30:70)vol

559

*

N-methylpyrrolidinone

779

*

ethanol/water(20:80)vol

779

*

ethanol/water(10:90)vol

1150

*

N-methyl-2-piperidone

1610

*

water

1735

1735

DMSO

8810

*

Rodolfo Baraldini
Pubblicato 15 novembre 2014

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Riferimenti:
Come formulare perchè sia efficace
Analysis dermal absorption data
Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings
Christopher A. Lipinski, Franco Lombardo, Beryl W. Dominy, Paul J. Feeney
Predicting skin penetration of actives from complex cosmetic formulations: an evaluation of inter formulation and inter active effects during formulation optimization for transdermal delivery.
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LA NEMESI COSMETICA

venerdì 14 novembre 2014